¿Qué son los salvestroles?
Los salvestroles son un grupo de compuestos que se hallan en ciertas plantas. Se descubrieron el año 1998 como resultado de la investigación conjunta del Profesor Dan Burke, farmacólogo, y el profesor Gerry Potter, profesor de Química Médica y Director del Cáncer Drug Discovery Group (Grupo de Descubrimiento de Fármacos para el Cáncer) de la Universidad Montfort de Leicester (Reino Unido). Desde hacía veinte años, Potter diseñaba fármacos de síntesis contra el cáncer y comprobó a lo largo de esos años que las plantas poseen fitoquímicos similares. En consecuencia, Potter comenzó a investigar remedios naturales contra el cáncer.
Salvestrol es el nombre que Potter acuñó para describir este grupo de compuestos naturales (este término deriva de la palabra latina “salve”, que significa salvar, y “strol” hace referencia al resveratrol, el primer salvestrol que se descubrió) con propiedades anticancerígenas.
Los salvestroles forman parte de las fitoalexinas, éstas son unos compuestos que producen las plantas para protegerse de agentes agresores tales como hongos, bacterias, virus, rayos UV e insectos. Las fitoalexinas constituyen un grupo químicamente heterogéneo de varias clases de productos naturales. Se han identificado cerca de 150 metabolitos distribuidos dentro del grupo de los isoflavonoides, estilbenos y otros tipos de sustancias.
Es importante aclarar que todos los salvestroles son fitoalexinas pero, sin embargo, no todas las fitoalexinas son salvestroles.
La definición formal de salvestrol es "un promedicamento natural que contienen los alimentos y que posee propiedades anticancerígenas". Hay que tener en cuenta que la definición de salvestrol no está basada en un compuesto real, como por ejemplo la vitamina C, sino en un efecto real. La característica fundamental de los salvestroles es que sólo se activan en el interior de las células cancerosas, induciendo su detención o su muerte. Los efectos anticancerígenos no se basan en los compuestos químicos de estas plantas en sí mismos, sino en lo que se convierten las células cancerosas inducidas por la presencia de una enzima específica. Por lo tanto, estamos hablando de un efecto de protección celular más allá de los antioxidantes.
El descubrimiento de la CYP1B1
A principios de los años 90, el profesor Dan Burke junto con su equipo de investigación de la Universidad de Aberdeen (Reino Unido), descubrió un nuevo tipo de enzima en el citocromo P450. Se trata de la enzima CYP1B1 de las células cancerosas.
En el organismo, las enzimas de los citocromos P450, tipo CYP1, CYP2 y CYP3, catalizan muchas reacciones y están involucradas en la activación del metabolismo oxidativo y la detoxificación de numerosos compuestos endógenos y exógenos. Se encuentran sobre todo en el hígado (apoyando la fase 1 de la metabolización), y también en otros órganos como el intestino delgado, los riñones y los pulmones. Otras enzimas del citocromo p450 (tipo CYP11, CYP17, CYP19, y CYP21) participan en la síntesis de sustancias (por ejemplo, los esteroides, los ácidos grasos y las prostaglandinas) que intervienen en la regulación y señalización de las células.
Lo que resulta extraordinario del descubrimiento de la CYP1B1 es que sólo puede detectarse en células cancerosas (en humanos), pero no en las células de tejidos sanos. En circunstancias normales no se aprecia la presencia de la CYP1B1 en células de tejido sano, o en todo caso es en cantidad insignificante.
La evidencia de que la CYP1B1 es un marcador tumoral universal.
La afirmación de que la CYP1B1 es una proteína (enzima), marcador tumoral universal, se basa en la evidencia constatada en al menos quince investigaciones revisadas por pares y también en artículos revisados que se han publicado desde el año 1997.
La primera prueba de esta evidencia fue publicada en 1997 por el equipo de investigación del profesor de Burke en la Universidad de Aberdeen, el cual demostró mediante técnicas de inmunohistoquímica estándar respaldadas por la metodología bioquímica del Western Blot que la proteína CYP1B1 está presente en las células cancerosas de muestras de biopsias de cáncer de vejiga, cerebro, mama, colon, tejido conectivo, esófago, riñón, pulmón, ganglios linfáticos, ovario, piel, estómago, testículos y útero, pero que sin embargo no se detectaba en las células normales, tanto del tejido canceroso como de los tejidos normales. Se tomaron muestras a un total de 127 pacientes con diferentes tipos de cáncer, entre 6 y 12 pacientes por cada tipo de cáncer, y se observó que la CYP1B1 se expresaba en el 96% de las muestras en todos los diferentes tipos de cáncer. En contraste, la CYP1B1 no se detectó en ninguna de las 130 muestras de la misma gama de los tejidos normales, ni en el hígado ni en el intestino delgado.
Las investigaciones posteriores realizadas por el grupo de la universidad de Aberdeen y por varios laboratorios independientes, todas ellas utilizando técnicas inmunohistoquímicas en las biopsias de pacientes, confirmaron y ampliaron las observaciones originales de que la CYP1B1 está ampliamente considerada como un biomarcador del fenotipo neoplásico; del mismo modo, la CYP1B1 ha sido descrita por los investigadores del Instituto de Cáncer Dana-Farber (Boston, EE.UU.) como “un antígeno común asociado a tumores expresado en casi todos los tumores humanos examinados hasta ahora”; (es decir, se considera un marcador de cáncer universal capaz de ser detectado utilizando la tecnología de anticuerpos).
La localización intracelular de la CYP1B1 es siempre considerada como citoplasmática en todos los documentos de las investigaciones, lo cual, en términos histológicos, es coherente con los hallazgos bioquímicos de que la CYP1B1 es parte del retículo endoplásmico de la célula. Los tumores malignos son colecciones de células cancerosas y normales, en todos los casos en que la muestra ha sido teñida mediante inmunohistoquímica, el patrón de tinción muestra que la CYP1B1 está restringida a las células neoplásicas. El punto de vista de los expertos más aceptado actualmente en relación a la CYP1B1 en el cáncer, plantea que CYP1B1 está sobreexpresada en la mayoría de los tumores malignos humanos, mostrando sólo una mínima expresión en los tejidos sanos críticos.
A continuación se resume la literatura científica, posterior a la publicación original de 1997, relacionada con la investigación de la expresión de la proteína CYP1B1 en el cáncer.
• En los diferentes tipos y grados del cáncer de mama analizados, la CYP1B1 estaba presente en las células tumorales del 77% de las muestras de 60 pacientes, sin embargo, no se detectó en las células del estroma o tejido conectivo. En un estudio independiente que se realizó, la CYP1B1 se expresó en el 82% de 34 casos.
Posible activación de procarcinógenos exógenos por la CYP1B1
En el organismo, las enzimas de los citocromos P450, tipo CYP1, CYP2 y CYP3, intervienen en la metabolización de las sustancias tóxicas exógenas (xenobióticas, tales como los carcinógenos, las toxinas de origen vegetal y los fármacos para el cáncer).
Las investigaciones in vitro muestran que la CYP1B1 participa en la activación de procarcinógenos, éste es uno de los motivos de proponer medidas preventivas para la inhibición de esta enzima. Sin embargo, la CYP1B1 no parece que desempeñe un papel demasiado importante en el desarrollo del cáncer, ya que la enzima no se activa en las células normales. Citando a Potter y colaboradores, "no importa si los carcinógenos se activan en las células del cáncer, puesto que ya son cancerosas.
Por otra parte, la CYP1B1 y cierto número de enzimas P450 de otro tipo desempeñan la función de desactivar o reducir la eficacia de varios fármacos empleados en la quimioterapia (lo que se denomina resistencia tumoral); ejemplos de lo anterior son el docetaxel, la elipticina, la mitoxantrona y el tamoxifeno.
Es por ello, que algunos expertos defienden su inhibición como una terapia a considerar. Sin embargo, la mayoría de estas enzimas tienen múltiples funciones y su inhibición podría producir efectos secundarios indeseables. En concreto en el caso de la CYP1B1, el conflicto es aún mayor debido a que plantea inhibir la función de esta enzima que puede haber estado evolucionando durante más de un millón de años para establecer la vigilancia natural y la destrucción de las células cancerosas accidentales.
Profármacos activados por la CYP1B1
El descubrimiento de la proteína CYP1B1 ha conducido a investigar también a los agentes citostáticos anticancerígenos (naturales y sintéticos) que son activados por la CYP1B1. Dichos agentes no son tóxicos por sí mismos o su toxicidad es prácticamente nula, sino que es la enzima CYP1B1 la que los transforma en sustancias tóxicas que causan la apoptosis (muerte celular programada) de las células cancerosas.
Los citostáticos actuales tienen efectos secundarios graves y son tóxicos tanto para las células cancerosas como para las células sanas, afectando a los tejidos. Encontrar profármacos naturales alternativos que se activen únicamente en las células tumorales representaría un progreso científico inmenso en la lucha contra el cáncer.
Hay que tener en cuenta que se estima que diariamente se desarrollan en el organismo aproximadamente 1.000 células cancerosas, por lo general éstas son eliminadas rápida y eficazmente, y no desembocan en la formación de tumores. Es decir, estos investigadores pensaron que antes que preguntarse por qué hay personas que desarrollan cáncer, es mejor preguntarse por qué hay personas que no lo desarrollan.
Potter y sus colaboradores sostienen la hipótesis de que la CYP1B1 puede funcionar como lo que ellos denominan una "enzima de rescate", es decir, que utiliza micronutrientes de la alimentación no tóxicos como profármacos (sustancias químicas) que se metabolizan a fármacos activos destinados a destruir las células cancerosas. Potter y sus colaboradores sugieren que estos profármacos tuvieron su origen en la lucha entre plantas y animales, y que las plantas desarrollaron estos agentes para defenderse de las amenazas animales y microbiológicas; posteriormente, los animales y por último los seres humanos evolucionaron para utilizar algunos de estos productos químicos como parte de su sistema de defensa natural, incluyendo la prevención del cáncer.
El resveratrol como salvestrol
El interés de la ciencia por los salvestroles comenzó con los estudios que realizó Potter relacionados con el resveratrol (es una sustancia química antioxidante que se encuentra en la piel de la uva y en el vino tinto).
El año 2002, el profesor Potter publicó un estudio demostrando que la CYP1B1 transforma el resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) en piceatanol, éste es un inhibidor de la tirosina quinasa que de este modo interfiere la comunicación entre las células y su crecimiento y que puede prevenir el crecimiento del tumor. El resveratrol es un fitoestrógeno natural que se encuentra en alimentos como las uvas, el vino tinto, los cacahuetes, las frutas rojas, las ciruelas, en algunos pinos y en la piel del tomate. El resveratrol posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales, neuroprotectoras y quimiopreventivas. Anteriormente se sabía que el resveratrol contribuía a prevenir la formación de células cancerosas, en el estudio que hizo Potter se demostró que el resveratrol también desempeña un importante papel en la eliminación de dichas células.
Las uvas y las frutas rojas son una fuente importante de estilbenos que incluyen al resveratrol, y también una fuente de pterostilbeno, piceido, astringina y viniferina. Otras sustancias vegetales similares al resveratrol, como el pino-estilbeno, la desoxirapontigenina y el pteroestilbeno, también están ligadas a la enzima CYP1B1; otra de sus fuentes es el ruibarbo coreano (Rheum undulatum). Se ha demostrado que el pteroestilbeno (3,5-dimetoxi-4-hidroxiestilbeno) posee efectos inhibidores del cáncer y también efectos antioxidantes y antiinflamatorios, así como inductores de la apoptosis en varias líneas de células cancerosas.
Potter y su equipo analizaron muchas variedades de alimentos y descubrieron que hay docenas de moléculas naturales similares al resveratrol. Estas moléculas se hallan en los alimentos comunes y en las plantas, algunas de las cuales tienen una actividad y un efecto anticanceroso incluso más fuerte que el resveratrol.
Incluso, a pesar de que en el primer trabajo de Burke y Potter que apareció publicado en el British Journal of Cancer se utilizó resveratrol con la intención de establecer la prueba inicial, su investigación posterior descubrió una importante limitación dosis dependiente de la actividad de la molécula. Esto llevó a Burke y Potter a rechazar este compuesto como un salvestrol potencialmente útil. Además, el resveratrol es una molécula muy inestable que constantemente cambia su estructura isomérica, por lo que no es un candidato adecuado para la interacción con una enzima de gran exigencia específica de sustrato como es la CYP1B1.
Investigadores adicionales han determinado que esta ventana terapéutica limita de manera significativa el potencial del compuesto en términos de su interacción con la enzima CYP1B1, ya que por encima de una determinada concentración parece activarse una reacción de retroalimentación negativa que impide a la enzima metabolizar el resveratrol como sustrato, haciendo a la molécula inactiva. Esto es, el resveratrol es efectivo a bajas dosis pero parece autoinhibirse en dosis elevadas.
A partir de este trabajo inicial, los investigadores han identificado otros compuestos salvestrol que tienen significativamente mayor selectividad y especificidad para la enzima CYP1B1, que interactúan con un efecto terapéutico significativamente mayor dentro de la célula y que además no presentan esta reacción de retroalimentación negativa.
Salvestroles y CYP1B1
Actualmente se sabe que, hasta una determinada cantidad, las células cancerosas se forman continuamente en nuestro cuerpo, pero la mayoría de ellas son destruidas antes de que se conviertan en tumores malignos. En este sentido, los salvestroles que contienen los alimentos pueden constituir el mecanismo principal para prevenir el cáncer. En el tratamiento del cáncer, la mayoría de los métodos de la quimioterapia actual tiene graves efectos secundarios. Esto es así porque la mayoría de los medicamentos contra el cáncer son venenos celulares que no distinguen entre las células cancerosas y muchos otros tipos de células sanas.
Debido a que los salvestroles sólo se activan en las células cancerosas, ofrecen la posibilidad de realizar un tratamiento contra el cáncer sin provocar los elevados efectos secundarios de otras terapias. Pero, ¿por qué son tan selectivos los salvestroles?
Las sustancias forman lo que se denomina un farmacóforo, es decir, son un grupo de sustancias bioquímicas no relacionadas entre sí, pero en las que la molécula responsable de su actividad biológica es la misma en todas ellas. Los investigadores denominan a este grupo de fitonutrientes "salves-troles". Son sustancias naturales, inofensivas para las células sanas, se hallan en los alimentos y contribuyen a prevenir el cáncer. Muchas hierbas medicinales empleadas habitualmente en fitoterapia contienen un alto nivel de salvestroles.
Figura 1. Cómo trabajan los salvestroles
A) Una molécula de salvestrol es absorbida por la célula cancerosa a partir del riego sanguíneo y, a continuación, es transformada por la enzima CYP1B1 en una toxina mortal para la célula tumoral. Además, las toxinas se agotan durante la apoptosis por lo que su seguridad es muy elevada.
B) Una molécula de salvestrol es absorbida por una célula sana a partir del riego sanguíneo, pero no es transformada debido a la ausencia de la proteína CYP1B1. El salvestrol abandona la célula sana sin causarle daño alguno.
La escasa cantidad de salvestroles en la dieta actual
La investigación ha determinado que los salvestroles son fitoalexinas (compuestos que las plantas producen, con la finalidad de protegerse de las enfermedades y la depredación). Sin embargo, debido a que se emplean plaguicidas, herbicidas y fungicidas en los cultivos para protegerlos de las enfermedades, dichas plantas no necesitan expresar cantidades significativas de fitoalexinas y por lo tanto, los niveles que contienen son mucho menores que en las plantas cultivadas de manera orgánica, es decir, cuando se emplea este último modo de cultivo la planta sólo depende de su propia capacidad para protegerse.
Por lo general, los productos orgánicos tienen un contenido de salvestroles mucho mayor en comparación con las frutas cultivadas mediante sistemas de agricultura intensiva (incluso hasta 30 veces más si se cultivan sin fungicidas). Esta observación es coherente con otros estudios que han examinado el impacto de los plaguicidas y los programas de aspersión para control de enfermedades en relación a los niveles de compuestos fenólicos en las plantas, incluyendo el resveratrol. Todo ello nos indica que este tipo de agricultura, que se basa en el empleo de fertilizantes y pesticidas químicos, y que añade poca materia orgánica al suelo, produce alimentos cada vez más pobres en vitaminas y minerales, así como en otros nutrientes.
El segundo aspecto a tener en cuenta es la aparición de nuevas variedades de frutas y hortalizas para satisfacer los gustos actuales de los consumidores. Los niveles de las principales fitoalexinas amargas son más bajos en estos tipos recientes de variedades, en comparación con las variedades más antiguas. Incluso esta diferencia se puede apreciar entre variedades cultivadas de manera orgánica. En conclusión, los mejores resultados tanto en el número de diferentes fitoalexinas presentes como en sus niveles los obtienen las variedades más antiguas si son cultivadas de manera orgánica.
Un tercer aspecto a tener en cuenta es que, debido a que los salvestroles tienen un sabor amargo, el problema no es sólo que no hay un consumo suficiente de estos alimentos, sino que también los salvestroles se retiran de la dieta en el proceso de transformación de los alimentos comerciales, a menudo para satisfacer las demandas de los consumidores de hortalizas v frutas de sabor dulce. Los niveles más altos de salvestroles se han encontrado en las variedades más amargas y viejas de las frutas y hortalizas. Muchas veces, con fines comerciales, los fabricantes de alimentos también retiran los salvestroles para mejorar el sabor, color y transparencia de los zumos de frutas y del aceite de oliva refinados, y de este modo consiguen un sabor más dulce sin necesidad de añadir azúcares. En conclusión, como regla general, los alimentos refinados contienen poca o ninguna cantidad de salvestroles.
Parece lógico pensar que la menor cantidad de salvestroles sumado a la mayor presencia de sustancias cancerígenas en la dieta puede haber contribuido al aumento de los casos de cáncer que se ha producido durante las últimas décadas. Asimismo, los bajos niveles presentes de estos nutrientes protectores en los alimentos convencionales parecen otra explicación razonable a la falta de resultados obtenidos en algunos recientes estudios investigando el posible papel protector de frutas y verduras frente al cáncer. De hecho, en un estudio recientemente publicado se encontró una "débil" relación entre la ingesta de fruta y verdura y la reducción de la incidencia de cáncer.
Los datos a partir del Estudio Prospectivo Europeo sobre Cáncer y Nutrición (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC) mostraron que por cada 200 gramos (aproximadamente dos servicios) de frutas y verduras totales consumidos por día, la incidencia de cáncer se redujo en tan sólo un 4%.
Este nuevo estudio, publicado en el Journal of the National Cancer Institute, es el más amplio sobre dieta y cáncer hasta la fecha, e incluyó 142.605 hombres y 335.873 mujeres. Los participantes tuvieron un seguimiento durante una media de nueve años, durante este tiempo se diagnosticaron más de 30.000 casos de cáncer.
En un editorial publicado en la misma revista el Profesor Walter Willett de la Harvard School of Public Health (EE.UU.) mantiene la recomendación de ingerir estos alimentos como protectores frente al cáncer debido a que este estudio "no excluye la posibilidad de que una a un pequeño grupo de frutas y verduras, o una substancia específica en algunos de estos alimentos, posea un importante efecto protector".
En conclusión, si nos alimentamos de productos biológicos estaremos mejor protegidos contra cualquier tipo de cáncer que si consumimos productos obtenidos mediante agricultura intensiva y/o refinados. Además, dado que algunos salvestroles se pueden extraer mediante agua caliente (los hidrofílicos), lo mejor es aprovechar los líquidos de cocción y, en general, comer las verduras crudas o cocidas al vapor.
Se considera que los salvestroles se encuentran, al menos, en 50 vegetales.
La tabla 1 muestra las principales fuentes vegetales en que se ha comprobado esta presencia hasta la fecha.
